吩噻嗪第2 位上为哪个取代基时,其安定作用最强A. -HB. -ClC. COCH3D. -CF3E. -CH3

本题考查吩噻嗪类药物的结构与药效关系，核心在于理解第2位取代基对安定作用的影响。
关键知识点：

1. 吩噻嗪类药物的抗精神病（安定）作用与其侧链的电负性基团和脂溶性有关。
2. 第2位取代基通过电子效应和空间位阻影响药物与受体的结合能力。
3. Cl取代基的电负性适中，既能增强分子极性，又不产生过大空间位阻，因此显著提高药效。

结构活性关系（SAR）分析

1. 取代基电子效应：

   • -Cl（选项B）具有中等电负性，能通过诱导效应增强侧链电子密度，促进药物与多巴胺受体的结合。
   • -CF3（选项D）电负性过强，导致分子极性过大，降低脂溶性，影响跨膜吸收。
   • -H（选项A）、-CH3（选项E）电负性不足，电子效应弱，药效较低。
   • COCH3（选项C）为强吸电子基团，可能破坏分子平面性，影响药效。

2. 空间位阻与代谢稳定性：

   • -Cl的位阻较小，不会阻碍受体结合。
   • -CF3位阻较大，可能干扰结合，同时易被代谢失活。

代表药物验证

• 氯丙嗪（第2位为-Cl）是经典吩噻嗪类抗精神病药，其高效性验证了Cl取代基的优势。